1548-49 Osmanlı-İran Savaşı'ndan sonra Osmanlı ordusunun çekilmesini müteakkip, İran Şahı I. Tahmasb, 1550 yılı başlarında Şirvan'ı yeniden ele geçirdi.
Doğu cephesinde ise, ayni yılın Mayıs'ında Özbek HanlığıHükümdarı Abdüllatif Han ile Şehzâde Barak Han'ın Amu Derya'yı geçip Horasan'a akın etmeleri üzerine Tahmasp, Kazvin'den Sultaniye yaylaklarına vararak karşı saldırı hazırlıklarına başladı. Bu arada Ubeyd Han oğlu Abdülaziz Han'ın ölüm haberini alan Özbek ordusu, onun ülkesi Buhara'yı ele geçirmek üzere geri döndü. Bu şekilde doğu cephesinde ferahlayan Şah, Tebriz'e ve oradan da kışlamak üzere Karabağ'a geldi. 1551 yazında harekete geçen Tahmasp, Şirvanşahlardan Hasan Bey'in oğlu Derviş Mehmed Han'ın ülkesi olan Şeki'yi de istila etti.
Savaşın başlangıcı

Aynı dönemde, Erzurum Beylerbeyliğine getirilen eski Van Beylerbeyi İskender Pasa, Gürcü Atabeylerinin elinde kalan son yerlere akınlar düzenleyerek 1551 Mayıs'ında Ardanuç'u almış ve burayı bir sancak merkezi haline getirmişti. İskender Paşa'nın Ardanuç'u fethettiğini duyan Gürcü beyleri Şah Tahmasp'tan yardım isteyince, Şah önce İskender Paşa'nın üzerine yürüdü ancak kışın yaklaşması üzerine bir sonuç alamadan Karabağ'a döndü. 1552 yılında Tahmasp ordusunu dört kola ayırarak Osmanlı topraklarını işgale başladı. Erzurum'da İskender Paşa'yı sıkıştıran Tahmasp, Ahlat ve Van civarını yakıp yıktı, Ahlât'ı ele geçirdikten sonra büyük bir katliam yaptı. Daha sonra Erciş ve Muradiye'yi de zapteden Safevi ordusu 1553 baharına kadar Doğu Anadolu'da tahrip faaliyetlerini sürdürdü.
Osmanlı Devleti'nin durumu ve hazırlıklar

Bu dönemde Osmanlı Devleti 1551 yılında başlayan Erdel meselesi ile meşguldü ve kara ordusu Macar cephesinde savaşıyordu. Doğu'daki hâdiseler I. Süleyman'ı Erdel harekâtını durdurup, orduyu yeniden doğu seferine çıkarmaya mecbur bıraktı. Bu sebeple derhal sefer hazırlıklarına başlayan I. Süleyman, önce Rumeli askerini Sokullu Mehmed Paşa komutasında Anadolu'ya gönderdi. Sadrazam Rüstem Paşa da yeniçerilerle İstanbul'dan hareket etti.
I. Süleyman'ın sefere komuta etmeye karar vermesi

Rüstem Paşa, Ankara'ya geldiğinde I. Süleyman'nin büyük oğlu ve tahtın en kuvvetli adayı olan Amasya Sancakbeyi Şehzâde Mustafa hakkında bazı haberler gönderme ihtiyacını duydu. O sıralarda 38 yasında bulunan Şehzâde Mustafa, I. Süleyman'ın büyük oğlu olması hasebiyle taht vârisi olabilecek durumdaydı. Halbuki oğullarından birinin veliaht olarak tahta geçmesini arzu eden I. Süleyman'ın başhanımı Hürrem Sultan Şehzâde Mustafa'yı gözden düşürmeye çalışıyordu. Buna karşılık Şehzade Mustafa da askerin sevgi ve desteğini haizdi. Mustafa, artik babasının yaşlandığı, sefere iktidarının bulunmadığı, bu sebeple Rüstem Paşa'yı doğu seferi ile görevlendirdiği, bu kişini de kendisine düşman olduğu, şâyet bu kişiyi yok ederse kendisine taht yolunun açılacağı gibi telkinlere kapılarak saltanat davasına sürüklenmişti. Rüstem Paşa ise sevmediği ve muhalif oldugu Mustafa hakkında I. Süleyman'a mektuplar göndermişti. Bunun üzerine Rüstem Paşa'yı geri çağıran I. Süleyman bizzat sefere çıkmaya karar verdi.
Doğuya yürüyüş

12 bin civarındaki yeniçeri, 28 Ağustos 1553'te İstanbul'dan Üsküdar'a geçen I. Süleyman'ı, büyük bir törenle karşıladı. I. Süleyman, yanında diğer oğlu Cihangir bulunduğu halde 22 Eylül'de Bolvadin'e geldi. Büyük oğlu Amasya Sancakbeyi Şehzâde Mustafa'yı da sefere katılmak üzere yanına çağırttı. 5 Ekim 1553 günü Konya Ereğlisicivarında babasına yetişen Mustafa o gün pâdişahın emriyle çadırında boğduruldu. Rüstem Paşa da sadaretten azledilerek yerine Kara lakaplı II. Vezir Ahmed Pasa getirildi.
8 Kasım'da Halep'e ulaşan I. Süleyman burada ikinci evlat acısını tattı. Ağabeyinin öldürülmesinden müteessir olan Cihangir, hastalığının iyice ilerlemesinden sonra 27 Kasım 1553'te vefat etti. Kışı Halep'te geçiren I. Süleyman, 9 Nisan 1554 günü Halep'ten çıkıp şehrin önündeki Gökmeydan'da ordugaha geçen Kapıkulu çerisi ile ilerleyen I. Süleyman, 26 Nisan'da daha önceden gönderilen usta ve isçiler tarafından kurulmuş bulunan Birecikköprüsünden geçerek Urfa'ya, oradan da Diyarbakır'a ulaştı. Burada yapılan divanda askerin Erzurum'da toplanması kararlaştırıldı. Padişahın kendisi de Erzurum'a doğru yola çıktı.
İran tarafı

Şah Tahmasp ise, 1552 ve 1553 yıllarında yaptıklarını bir bakıma tekrarlayarak pasif savunmasını sürdürdü. Safevi ordusu, Osmanlı ordusu yetişmeden Hakkari, Gevaş, Van ve Adilcevaz taraflarını yağmaladı.
Osmanlı ordusunun sınırı geçmesi ve fetihler

5 Temmuz'da Kars ovasına gelen I. Süleyman, Tahmasp'a bir mektup göndererek onu savaşa davet eti. Mektubunda, Rafizîlik'ten ve halkın mallarını yağmalamaktan vazgeçmesini, şayet bütün korkusu top ve tüfek ise bunları bırakabileceğini, savaşmak için sadece kılıcın da yeterli olacağını bildirdi.
Bu sıralarda Tahmasp ise Nahçıvan bölgesinde bulunuyordu. Mektubuna yanıt alamayan I. Süleyman, ordusunu ileri sürerek 18 Temmuz 1554'te Erivan'ı (o dönemdeki adı Revan), daha sonra da Nahçıvan'ı fethetti. Osmanlı ordusu bu iki bölgeden sonra Karabağ'ı da aldığında bütün bölgenin geri çekilen Safevi ordusunca çöle dönüştürülmüş olduğunu gördü. Çevredeki saray ve konaklar Osmanlı ordusu tarafından yağmalandı. Küçük birlikler arasında çıkan çatışmalarda ise İran kuvvetleri dağıtılınca, İran ordusu hızlı bir şekilde geri çekildi ve muharebe olanağı kalmadı.
İkmal merkezlerinden iyice uzaklaşan ve karşısında savaşacak ordu bulamayan I. Süleyman daha ileri gitmeyerek geri dönme kararı aldı. Osmanlı ordusu 6 Ağustos'ta Doğubayazıt'a ulaştığında Şah Tahmasp'ın mektubunu taşıyan bir elçi geldi. Şah, Sadrazam Ahmed Paşa'ya hitaben yazdığı bu mektupta Pâdişah doğuya on defa gelse bile karşısına çıkmayacağını belirtiyordu ve barış istiyordu.


Barış müzakekereleri

Bu mektuba Osmanlı Devleti'nin yanıtı, Şah'a kendi ülkesinde oturup, fitne ve fesada karışmaması telkini oldu. I. Süleyman ayrıca, Safevîler'in kutsal sayılan yerlerinden olan Erdebil ve Tebriz'i tamamen tahrip etme tehdidinde bulunmuştu ki bu, Safevîleri büyük bir telaşa düşürdü. Osmanlı hükümdarının kuvvetlerini dağıtmadan sınırda kışlayıp ertesi yıl Safevîler'in mukaddes şehri ve aile ocağı olan Erdebil üzerine yürüyüp tahrib edeceği yolundaki tehdidi, Tahmasp'ı barışı sağlamak üzere yoğun bir siyasî faaliyet göstermeye zorladı.
Nitekim Osmanlı ordusu, Eleşkirt'e vardığında, Tahmasb'ın elçisi yeni bir mektubu sundu. Aradaki düşmanlığın kaldırılması ve barışın gerçekleşmesini sağlayacak olan bir mütarekenin kabulünü uygun karşılayan I. Süleyman, Şah'ın elçisine ayrıca cevabî bir mektup verdi. I. Süleyman'ın kışı geçirmek üzere Amasya'ya hareket etmesi ve burada beklemesi, baharda Osmanlı ordusunun tekrar harekete geçeceğini ve Erdebil ile Tebriz'in tahribi yolundaki tehdidin ciddi olduğunu kanıtlamış, Tahmasp'ı barış hususunda ciddi şekilde harekete geçmeye mecbur bırakmıştı.
Nihayet 1 Haziran 1555 tarihinde imzalanan Amasya Antlaşması ile 1514 yılından beri devam eden çatışma hali sona erdi.