1890 yılında İstanbul’un Çengelköy semtinde doğdu. Babası Miralay Emin Bey, annesi Nimet Hanım’dı. Havuzbaşı Mektebini bitirdi. Beylerbeyi Rüşdiyesi (ortaokul,1905) ve Mercan İdadisi’nden (lise,1909) mezun oldu. Öğrencilik yıllarında, edebiyat öğretmeni Celal Sahir Erozan’ın da desteğiyle, şiirle ilgilendi. Abdülhak Hamid ve Tevfik Fikret’in etkisinde şiirler yazıyordu. 1909’da şiirleri Kehkeşan (Samanyolu) dergisinde yayınlanmaya başladı. Aruz vezninde yazdığı “Fırtına ve Kar” adlı şiiri ile tanındı.(1913).

Yüksek öğrenimine Tıbbiye’de başladı, ancak derslerde gördüklerinden baygınlık geçirince tıp eğitiminden vazgeçti. Dar-ül-fünun Hukuk Mektebi’ne girdi, bir yandan da Hıyaban (iki yanı ağaçlı yol ya da akarsu) dergisini yayınlamaya başladı. Hukuk Mektebi’ni 1914’te bitirdikten sonra Meclis-i Mebusan’da memurluğa başladı. Türkçü aydınlarla tanıştı ve çalışmalarını Türkçülük çerçevesinde sürdürdü. Ziya Gökalp’in etkisiyle şiirinde aruz vezninden heceye, dilinde halk diline geçti.1918’de İstanbul’un işgal edilmesi ve Meclis-i Mebusan’ın kapanması üzerine gazeteciliğe başladı, İstanbul liselerinde edebiyat öğretmenliği yaptı.

Enis Behiç Koryürek, Halit Fahri Ozansoy, Yusuf Ziya Ortaç ve Faruk Nafiz Çamlıbel ile birlikte oluşturdukları, edebiyatımızda “Beş Hececiler” olarak bilinen grubun “Milli Edebiyat” görüşleri doğrultusundaki şiirleri ve yazıları Türk Kadını, Şair, Büyük Mecmua, Servet-i Fünûn, Ümit ve Yarın dergilerinde yayımlandı. Kurtuluş Savaşı sırasında Refik Halit Karay’ın yayınladığı İstanbul hükumetini destekleyen “Aydede” dergisinde mizah yazarlığı yaptı. Sosyal olayları hicivle ele aldığı şiirlerini “Peri Kızıyla Çoban Hikayesi” adlı kitapta topladı (1919). Şiirlerinde divan şiirinin aruz vezni kalıplarını, modern ve sade hece ölçüsüne uyarladı. 1922’de, o güne kadar gazete ve dergilerde yayınlanmış, dönemin şair ve yazarlarının hicvedildiği yazılarını “Fiskeler” adlı mizah kitabında topladı.


Gene 1922’de, “Peri Kızıyla Çoban Hikâyesi”ne yeni şiirler ekleyerek yayınladığı “Gönülden Sesler” kitabı beklediği ilgiyi görmedi. Şiirden uzaklaştı, bacanağı Yusuf Ziya Ortaç ile birlikte yayınlamaya başladıkları ve gerek 55 yıl süren yayın hayatı, gerekse yazar ve çizer kadrosuyla en önemli dergilerden biri olan “Akbaba”da, Orhan Veli Kanık’ın öncülüğündeki “Garip Akımı”nı “bobstil” tanımlamasıyla alaya alan mizah yazarlığını sürdürdü. “Papağan” (1924-1927), “Yeni Kalem”, “Resimli Dünya” (1924-1926) ve “Güneş” (1927) dergilerini yayınladı. “Karagöz” dergisinin sorumluluğunu üstlendi (1928-1932).

Orhan Seyfi Orhon,1932-1938 yılları arasında “Edebiyat Gazetesi”, “Hızlanış”, “Ayda Bir”, “Her Ay”, “Her Şey” gibi çok sayıda dergi yayınladı. 1941-1944 arasında ise Yusuf Ziya ile birlikte yayınladığı haftalık Türkçü fikir ve sanat dergisi “Çınaraltı”, Orhan Seyfi adıyla özdeşleşen en önemli yayını oldu.

1945’te Tasvir’deki yazılarıyla gazeteciliğe döndü. Cumhuriyet ve Ulus gazetelerinde de yazdı. 1946’da Cumhuriyet Halk Partisi’den Zonguldak milletvekili seçildi. 1950’li yıllarda Demokrat Parti’yi destekleyen Zafer ve Havadis gazetelerinde yazılar yazdı.

1960’tan sonra Adalet Partisi’ne girdi. 1 Mart 1962’den itibaren Son Havadis gazetesinde yazdığı günlük yazıları hayatının sonuna kadar sürdürdü. 1965’te Adalet Partisi’nden İstanbul milletvekili seçildi.

1972’de İstanbul’da kalp krizi geçirerek hayatını kaybetti. Zincirlikuyu Mezarlığı’na defnedildi.

Eleştirmenler, Orhan Seyfi Orhon’un aşk ve kadın temaları ağırlıklı şiirinde içten olmadığını, uyakların seçiminde özen göstermediğini, ilk bulduğu ifadelerle yetindiğini, uzun deneyimlerin emeğiyle oluşturulmuş bir şiir kuramadığını belirtmişlerdir.

Bazı şiirleri önemli besteciler tarafından bestelenen şairin bu şiirlerinden en ünlüsü, Yusuf Nalkesen’in 1951 yılında bestelediği, ancak 1970’li yıllarda büyük ses getirerek bestecisine de ün kazandıran “Veda” şiiridir:

Hani o, bırakıp giderken seni;
Bu öksüz tavrını takmayacaktın?
Alnıma koyarken veda busemi
Yüzüme bu türlü bakmayacaktın?

Hani ey gözlerim, bu son vedada,
Yolunu kaybeden yolcunun dağda,
Birini çağırmak için imdada,
Yaktığı ateşi yakmayacaktın?

Gelse de en acı sözler dilime,
Uçacak sanırdım birkaç kelime…
Bir alev halinde düştün elime,
Hani ey gözyaşım, akmayacaktın?