Makedonya Kralı Büyük İskender ile Pers Kralı III. Darius arasında yapılan meydan savaşı (İÖ 333). İlkbaharında Ankyra’dan (bugünkü Ankara) yola çıkan İskender bugünkü İskenderun yakınlarından Suriye’ye gitmek üzereyken III. Darius’un İssos’u ele geçirdiğini öğrendi. Yeniden kuzeye yöneldi ve Pinaros Irmağı (bugünkü Deliçay) kıyısında III. Darius ile savaşa başladı.
İskender’in ordusu, savaşı kazanma olanağı içindeyken Dairus’un kaçtığı haberinin yayılması üzerine ordu geri çekildi. Dağılan Pers Ordusu’nu karanlık basıncaya kadar izleyen Makedonyalılar çok kayıp verdiler. İskender savaş alanı yakınında Alexandria (bugünkü İskenderun) Kenti’ni kurdu. İssos Savaşı’ndan sonra Darius, Euphrates’e (bugünkü Fırat Irmağı) kadar tüm topraklarını İskender’e bırakmak zorunda kaldı.

İssos Savaşının sebebi Büyük İskender’in ders aldığı hocası Aristo’dan etkilenerek Helenizmi tüm dünyaya yayma hevesidir. Büyük İskender bu amacına ulaşmak için doğu seferine çıkınca Pers karalının Büyük İskender ile çarpışmaktan başka bir yolu kalmıyordu.
İssos savaşı sonrası Batı ve Doğu uygarlığı ilk defa temas etme şansı bulmuştur. batı ve Doğu medeniyetleri arasındaki ayrımda ilk defa İssos savaşı ile başlamıştır. Özellikle Batı dünyası bilim ve kültür konularında bu savaş sonrası ilerlemeye başlamıştır.